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DB09研究的破局意义与学术追问

2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布的DESTINY-Breast09（DB09）研究（摘要号）[1]，首次通过III期临床试验确证新型抗体偶联药物（ADC）德曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗（T-DXd+P）在HER2阳性转移性一线治疗中成功挑战现行标准THP方案（紫杉烷+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗），中位无进展生存期（PFS）突破40个月、疾病进展风险降低44%。在HER2阳性乳腺癌治疗范式持续革新的浪潮中，DB09研究以其突破性设计与潜在颠覆性结论，正成为改写临床实践的关键坐标。更重要的是，DB09不仅承载着优化治疗格局的学术期待，同时也带来诸多值得深究的临床命题。

值此背景，医学界肿瘤频道特邀同济大学附属东方医院李群教授，从实践与科研的双重视角，为我们逐层解码DB09研究的核心价值。科学之华，灼灼其表；思考之根，深植其里。本文将循着科学追问的脉络，剖析研究设计的精妙之处，探讨数据背后的临床启示。

单药潜力藏锋芒：T-DXd单药组的循证伏笔与期待

在HER2阳性晚期乳腺癌治疗领域，III期DB09研究以其头对头以及创新性三臂设计成为关注焦点，研究在全球284个研究中心共纳入1157例患者，按1:1:1的比例分别分配至T-DXd+安慰剂组、T-DXd+帕妥珠单抗组和THP方案组，旨在通过头对头直接比较，全面且深入地评估T-DXd单药治疗及联合方案在一线治疗中的疗效与安全性。

图1 DB09研究设计

从2025年ASCO大会公布的中期分析结果来看[1]，T-DXd+帕妥珠单抗联合方案已展现出令人瞩目的突破性优势：客观缓解率（ORR）达85.1%，显著高于THP组的78.6%；中位缓解持续时间（DOR）长达39.2个月，较THP对照组延长近13个月；中位PFS高达40.7个月，与THP方案相比显著降低了44%的疾病进展和死亡风险。在安全性方面，与既往临床试验相比，未发现新的安全问题。

图2 DB09研究PFS结果

值得注意的是，DB09研究中T-DXd单药（T-DXd+安慰剂）组目前仍处于盲态，尚未公布相关数据，但T-DXd单药的潜在治疗价值已可从Ib/II期DB07研究中窥见一斑。DB07研究结果显示[2]，T-DXd单药用于HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗时，患者12个月PFS率达到80.8%，这一数据不仅显著优于CLEOPATRA研究中THP方案的约65%，也超越了PHILA研究中THPy方案的74.3%[3,4]（非头对头，勿直接跨研究比较），充分说明了T-DXd单药在一线治疗中具备出色的抗肿瘤活性潜力，也为DB09研究单药组的疗效提供了重要的循证医学佐证。

事实上，T-DXd在HER2阳性晚期乳腺癌治疗领域早已崭露头角，在二线治疗中，其关键性III期DB03临床研究就已展示了优异的治疗数据：接受T-DXd治疗患者的中位PFS长达28.8个月，显著优于T-DM1组的6.8个月；即使在T-DM1组有1/3的患者后续交叉使用T-DXd的情况下，T-DXd组的中位总生存期（OS）仍高达52.6个月，远优于对照组的42.7个月[5,6]。基于该研究，T-DXd成功改写了晚期二线治疗格局，已被国内外多个权威指南确立为HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗的优选方案，而今年1月，T-DXd正式纳入医保的举措，更是大幅提升了药物的可及性，让更多患者能够受益。

如今，DB09研究联合方案的成功为T-DXd向一线治疗进军奠定了坚实基础，而单药组的最终分析数据成为备受学界关注的焦点话题。虽然此次中期分析时OS数据尚未成熟（仅16%），但从曲线上看T-DXd组相较于THP组已显示出OS获益趋势，同时，对比T-DXd单药与THP方案的第二组将继续进行直至完成最终的PFS分析。随着研究的推进，若单药组能延续DB07研究中的优异表现，无疑将进一步拓展T-DXd的临床应用场景，期待未来DB09研究单药组数据的进一步披露能够为临床诊疗决策提供更加全面的循证证据，为HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗带来新的突破。

内分泌协同有道：机制支撑下的策略演进与实践探索

对于晚期乳腺癌患者，当其病情达到PR、CR甚至病情稳定（SD）状态时，后续维持治疗方案的选择至关重要。相较于CLEOPATRA研究及PHILA研究严格限制HR+/HER+（三阳性乳腺癌，TPBC）患者同步使用内分泌治疗（ET），DB09的研究设计则明显体现出维持治疗理念的重视与演变，允许患者在完成6周期T-DXd治疗或停用紫杉醇后可以同步接受ET（包括AI或TAM）。数据分析显示，T-DXd+P组TPBC患者同时接受ET的比例为13.5%，THP组为38.3%，这一方案差异一定程度上还解释了DB09研究中THP作为对照组时的PFS数据长于CLEOPATRA研究。

表1 三项研究HR+患者占比及同步ET情况汇总（非头对头，勿直接比较）

既往研究已证实内分泌治疗联合HER2靶向治疗对晚期TPBC患者具有协同抗肿瘤效果。对于TPBC患者而言，在诱导化疗后的一线维持治疗加入内分泌治疗，与单独使用抗HER2药物相比能显著改善患者预后[7]。随着CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）以及ADC药物的不断进展，新型维持治疗方案也进行了诸多前瞻性探索。2024年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）上报告的PATINA研究就探索了在TPBC患者中加用CDK4/6i的可行性[8]。入组患者在经过6~8个周期化疗联合曲妥珠单抗（±帕妥珠单抗）的情况下，后续分别给予哌柏西利联合内分泌治疗（来曲唑，阿那曲唑，依西美坦或氟维司群）加靶向治疗（曲妥珠单抗±帕妥珠单抗）维持以及单纯内分泌治疗联合靶向治疗维持。结果显示，两组中位PFS分别为44.3个月 vs 29.1个月（HR=0.74；95%CI，0.58-0.94；单侧P=0.0074）。以上研究表明，ET与抗HER2药物联合使用在维持治疗中带来了显著益处，而CDK4/6i的加入同样带来了诸多惊喜。

总体而言，DB09研究中HR+患者内分泌治疗比例的差异，反映了两组治疗方案本身对化疗及同步ET策略的不同布局，也突显了基于T-DXd强大抗肿瘤活性下，未来一线治疗中ET的优化使用潜力。

PFS2与后线治疗选择：从一线获益到后线布局的长期价值

第二次无进展生存期（PFS2）定义为随机化至第二次进展或死亡的时间，弥补了OS受后续治疗影响且随访久、PFS仅反映一线疗效的局限。EMA于2017年认可其作为OS替代终点的潜力，尤其适用于评估初始治疗对长期获益的影响，在HER2阳性晚期乳腺癌治疗手段增多、生存期延长的背景下价值凸显。DB09研究将PFS2作为关键次要终点，中期分析显示，尽管数据尚未成熟（两组成熟度～20%和～30%），但T-DXd+P组较THP组在中位PFS2上显示出具有统计学显著性的改善，分别为NC和36.5个月（HR=0.60, 95%CI，0.45-0.79，P=0.00038），且各亚组获益一致。结果表明，一线使用T-DXd+P方案不仅能够延长一线PFS，而且不影响二线治疗疗效，有望为患者带来持久生存获益。

图3 DB09研究PFS2数据及试验后治疗情况

除PFS2外，后线治疗的选择和布局同样影响患者长期生存获益。DB09数据显示，T-DXd+P组和THP组进展后接受后续治疗的比例分别为32.4%和46.8%，这一差异可能源于前者的一线治疗获益优势。后续治疗选择上，抗HER2靶向治疗比例分别为29.0%和42.9%，化疗为17.8%和14.7%，内分泌治疗为5.0%和3.4%。交叉用药方面，T-DXd+P组后续有20.4%患者接受了含H治疗方案，THP组有10.1%患者接受了含T-DXd方案。这些数据不仅证实一线应用T-DXd+P方案不影响后线治疗选择，还为后线治疗带来了诸多思考，折射出个体化治疗的重要性。总体而言，后线方案选择应基于患者情况进行个性化选择，如可结合HR状态、PIK3CA突变等生物学特征，此外，ADC药物的合理排序同样重要。

亚组分析打破壁垒：初诊IV 期与脑转移的生存新境

DB09研究亚组分析提示，在所有预设亚组中，接受T-DXd+P方案治疗的患者均较THP方案显示出PFS改善。在分层因素中，无论既往治疗情况（初诊晚期或早期复发）、HR状态或PIK3CA突变状态、脑转移状态如何，患者均可从T-DXd+P治疗中获益。

图4 DB09研究PFS亚组分析结果

传统观念认为，初诊Ⅳ期乳腺癌治疗难度大，患者预后较差，治愈可能性较低。在DB09研究中，初诊Ⅳ期患者占比约52%。针对这一人群的亚组分析显示，初诊晚期患者接受T-DXd+P方案和THP方案的中位PFS分别为NC vs 31.2个月（HR=0.49，95%Cl，0.35- 0.70），已经展现出显著获益趋势。尽管当前PFS数据尚未完全成熟（38%），但有理由相信未来随着随访数据更新，PFS数据有望进一步延长，参考整体人群获益，未来甚至可能接近“临床治愈”阈值，为这一传统“不可治愈”人群带来生存新希望。

此外，除了初诊Ⅳ期患者，脑转移亚组同样展现出积极的PFS获益，T-DXd组患者中位PFS为31.8个月，对比THP组的9.5个月显著延长（HR=0.30，95%Cl，0.12-0.68）。此前DB12研究已证实，T-DXd在伴或不伴脑转移的HER2阳性晚期或转移性乳腺癌患者中均取得了卓越疗效且安全性良好，为脑转移患者带来了新的希望曙光。这些结果共同证明，不论一线还是后线治疗，T-DXd在脑转移患者中均能取得显著临床获益。

总体而言，DB09亚组分析结果有望重塑临床实践：治疗决策上，T-DXd+P方案无论是否初诊IV期或脑转移状态与否均带来一致PFS获益，支持其作为一线治疗新标准的潜力。研究范式上，首次在晚期一线III期试验纳入脑转移患者贴近真实世界场景，且亚洲与欧美人群获益无差异（亚洲占49%）为中国临床提供直接参考。

长效安全筑基石：长期用药的监测智慧与管理要义

DB09研究中T-DXd+P方案一线治疗的中位PFS达40.7个月，具有里程碑式意义，是HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗研究中首次超过3年的PFS结果，同时，85.1%的ORR和39.2个月的中位DOR共同构成支持其长期治疗的有效性基础。截至数据截止时，45.8%的患者仍在接受治疗，意味着近半数患者需面对超过3年的治疗周期。因此，这一超长PFS数据在展现联合方案的治疗优势的同时，也引发对长期用药安全性管理的重要思考。

图5 DB09研究ORR和DOR结果

从疾病生物学特性看，HER2阳性乳腺癌易出现复发转移，而DB09研究中T-DXd+P组尚未达到的PFS2数据提示，长期治疗并未增加肿瘤细胞获得性耐药发生率，为后续治疗保留了更多选择。此外，DB09中T-DXd+P方案在延长治疗持续时间的同时保持了可控的安全性特征，T-DXd+P组中位治疗持续时间为21.7个月，较THP组（16.9个月）延长28.4%，提示患者对于T-DXd+P方案具有更好的治疗耐受性。在安全性方面，T-DXd+P组和THP组治疗相关的≥3级不良事件（TEAEs）发生率分别为54.9%和52.4%，严重TEAEs发生率分别为27.0%和25.1%，因TEAEs导致任何治疗终止的比例分别为20.7%和28.3%。DB09研究最常见≥3级TEAE为中性粒细胞减少，其中THP组发生率（33.2%）高于T-DXd+P组（23.9%）。在特别关注不良事件方面，T-DXd+P组患者任何级别间质性肺炎的发生率为12.1%，其中≥3级发生率仅0.5%（与既往T-DXd相关研究一致，如DB03研究中为0.8%）。尽管治疗时间延长，但严重ILD风险未增加。总体而言，患者的不良反应尚可耐受。而且，目前已发表T-DXd安全性管理的专家共识或管理路径[9]，有助于更好管理T-DXd的不良反应。

图6 DB09研究安全性总结

图7 特别关注不良事件

基于DB09研究数据和T-DXd药物特性，长期用药的不良反应监测及管理需建立分级动态体系，重点关注血液学毒性、ILD和胃肠道反应等[9]。对于ILD/p，应至少每9-12周进行一次HRCT监测，若其达到2级及以上则需停药。针对胃肠道毒性，T-DXd使用前和使用后的2-4d应预防性使用止吐药；≥3级腹泻不良事件需中断T-DXd的使用，待恢复至≤1级时继续给药。血液学毒性方面，需定期监测血常规，对既往有中性粒细胞减少并发症的患者，在使用T-DXd之后可预防性使用（G-CSF）。总之，通过加强对T-DXd相关不良事件的认识，规范T-DXd的临床管理路径，可以改善患者用药体验，提高患者用药依从性，使T-DXd的抗肿瘤疗效最大化，为患者带来更充分的临床获益。

综上所述，T-DXd+P方案的超长中位PFS为HER2阳性晚期乳腺癌长期治疗奠定了关键基础，也对安全性管理提出更高要求。T-DXd+P方案的长期应用需基于对其不良反应谱的充分理解，通过多维度监测、个体化剂量调整和全方位生活质量保障，实现疗效与安全性的最佳平衡。未来研究应探索预测性生物标志物（如早期识别ILD高危患者）和优化长期治疗策略（如\"治疗假期\"模式减少累积毒性）。随着DB09后续数据公布，尤其OS和长期安全性结果，将为T-DXd+P长期管理提供更充分证据。在精准治疗时代，HER2阳性晚期乳腺癌治疗已从“追求缓解率”转向“实现长期带瘤生存”，通过精细化管理让患者在长期治疗中保持良好生活质量，实现从“活得长”到“活得好”的转变。

灼灼其华开新局：DB09的范式革新与未来之瞻

从CLEOPATRA时代“三药联合”奠定一线标准十三年以来，DB09研究以其贴近真实世界的人群设计、突破性的疗效数据和可管理的安全性，有力回应了CLEOPATRA时代遗留的核心挑战，为HER2阳性转移性乳腺癌一线治疗树立了全新标杆。T-DXd+P方案不仅在初诊IV期、脑转移等传统高危亚组中展现一致获益，更以三臂设计的严谨性、对内分泌治疗同步应用的开放态度、对PFS2的深度关注，完成了从“短期缓解”到“长期生存”的视角跃迁，印证了“强效ADC+抗HER2单抗”协同增效的科学逻辑，也将乳腺癌慢性管理的理念推向深处。更重要的是，单药组的未来悬念、长期安全性的精细化管理需求、耐药机制与ADC序贯策略的探索，则为后续研究埋下伏笔。正如文章标题“灼灼其华”，DB09的出色数据有望深刻改写临床实践，推动HER2阳性晚期乳腺癌治疗从“突破生存极限”迈向“实现高质量长期生存”的终极目标。

专家简介

李群 教授

同济大学附属东方医院

主任医师 博士生/博士后导师 国家基金委评审专家

肿瘤中心 教学主任/行政副主任

美国斯坦福大学医学院 博士后

美国哈佛大学附属麻省总医院 Fellow 培训

上海市浦江人才、浦东新区领先人才

中国生物工程学会生物医药大数据专业委员会 副主任委员

中国老年保健协会肿瘤防治和临床研究管理专委会 副主任委员

中国医药教育协会委员会 常委

中国初级卫生保健基金会肿瘤免疫治疗委员会 常委

长江学术带乳腺联盟（YBCSG） 常委

CSCO乳腺癌专家委员会 委员

CSCO临床研究专委会 委员

中国抗癌协会临床化疗专委会 委员

CSCO转化医学专委会 委员

上海市抗癌协会乳腺癌专家委员会 委员

做为 PI 主持多项抗肿瘤新药临床研究，主持国家级、省部级等课题10余项，国家发明专利2项，以第一或通讯作者发表大于15分的SCI文章近10篇。荣获青年医学之星奖、上海市浦江人才、新区领先人才、上海市医学科技奖、国际交流派出计划、优秀青年医学人才、同济大学高水平论文奖等荣誉。

擅长：乳腺癌和妇科肿瘤的综合治疗

抗肿瘤新药临床研究

精准诊疗和基因检测咨询

参考文献：

[1]Sara M, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) + pertuzumab (P) vs taxane + trastuzumab + pertuzumab (THP) for first-line (1L) treatment of patients (pts) with human epidermal growth factor receptor 2–positive (HER2+) advanced/metastatic breast cancer (a/mBC): Interim results from DESTINY-Breast09. 2025 ASCO LBA1008.

[2]Andre F, et al. DESTINY-Breast07: Dose-expansion interim analysis of T-DXd monotherapy and T-DXd + pertuzumab in patients with previously untreated HER2+ mBC.2024 ASCO. 1009.

[3]Swain SM, et al. Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel for HER2-positive metastatic breast cancer (CLEOPATRA): end-of-study results from a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 study[J]. Lancet Oncol, 2020, 21(4): 519-530.

[4]Ma F, et al. Pyrotinib versus placebo in combination with trastuzumab and docetaxel as first line treatment in patients with HER2 positive metastatic breast cancer (PHILA): randomised, double blind, multicentre, phase 3 trial. BMJ. 2023 Oct 31;383:e076065.

[5]Hurvitz SA, et al. Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer: updated results from DESTINY-Breast03, a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2023;401(10371):105-117.

[6]Cortés J, et al. Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in HER2-positive metastatic breast cancer: long-term survival analysis of the DESTINY-Breast03 trial. Nat Med. 2024;30(8):2208-2215.

[7]Tripathy D, et al. First-line treatment patterns and clinical outcomes in patients with HER2-positive and hormone receptor-positive metastatic breast cancer from registHER. Oncologist 2013;18(5):501–10.

[8]Mandrekar S, et al. AFT-38 PATINA: a Randomized, Open Label, Phase III Trial to Evaluate the Efficacy and Safety of Palbociclib + Anti-HER2 Therapy + Endocrine Therapy vs. Anti-HER2 Therapy + Endocrine Therapy after Induction Treatment for Hormone Receptor-Positive (HR+)/HER-Positive Metastatic Breast Cancer. 2024 SABCS. GS2-12.

[9]德曲妥珠单抗临床管理路径及不良反应处理共识专家组. 德曲妥珠单抗临床管理路径及不良反应处理中国专家共识（2024版） [J] . 中华肿瘤杂志, 2024, 46(4) : 304-318.

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